Oltre il 70% delle più di 7000 malattie rare ed ultra-rare ad oggi note sono di origine “genetica”. Si può dire quindi che gran parte delle malattie rare sono “causate” da una singola alterazione del nostro DNA a livello di un singolo gene, di un cromosoma o di una sua porzione.
Intervista a Marco Castori, direttore unità di genetica medica IRCCS Casa Sollievo Sofferenza
Per indagare una questione delicata che riguarda comunque la salute complessivamente di milioni di persone affette da queste questo tipo di patologie, associazione Rete Malattie Rare Odv propone un nuovo focus con l’intervista al dottor Marco Castori, specialista e dottore di ricerca in Genetica Medica, che dal 2017, dirige l’Unità Operativa Complessa di Genetica Medica della Fondazione IRCCS-Casa Sollievo della Sofferenza a San Giovanni Rotondo. Il dottor Castori coordina un gruppo di 30 persone tra medici, biologi, infermieri, tecnici di laboratorio e un bioinformatico, inoltre è referente per la rete regionale malattie rare Puglia e per gli European Reference Network ERN-SKIN e ERN ReCONNET.
Dottor Castori, ci può definire gli ambiti di ricerca della genetica medica?
Dalla sua nascita, nella metà del ventesimo secolo, la Genetica Medica si è imposta come una disciplina diagnostica. Con il cariotipo e le varie declinazioni della biologica molecolare, la Genetica Medica supporta il medico nel confermare o meno le sue ipotesi diagnostiche quando le stesse riguardano malattie genomiche o geniche. La maggior parte degli sforzi si sono concentrati nel migliorare le conoscenze delle basi biologiche delle malattie genetiche e, conseguentemente, nell’applicare queste conoscenze in diagnostica.
Fino alla metà del ventesimo secolo le malattie genetiche erano dunque difficili da diagnosticare?
Per decenni, le malattie genetiche sono state difficili da diagnosticare, i meccanismi che le determinavano erano sfuggevoli da comprendere e le loro manifestazioni cliniche nelle varie fasi della vita erano conosciute in modo frammentario. Grazie all’introduzione del sequenziamento di nuova generazione, alla fine del primo decennio del ventunesimo secolo, le nostre conoscenze delle cause delle malattie genetiche e conseguentemente l’efficacia diagnostica dei nostri laboratori si sono più che decuplicate.
Quali sono le nuove frontiere che si stanno delineando?
Con l’avvicinarsi al plateau delle potenzialità diagnostiche della disciplina, la Genetica Medica sta conquistando altre aree del sapere medico, per il resto inesplorate o comunque di frontiera anche per le altre discipline. Tra queste abbiamo la farmacogenetica per la medicina personalizzata in oncologia e nelle patologie croniche non trasmissibili; il delineamento di percorsi di prevenzione multidimensionali e di monitoraggio delle complicanze, inclusa la transizione pediatrico-adulto, delle malattie genetiche sistemiche; e l’innovazione terapeutica delle stesse promuovendo e, sempre più spesso, partecipando attivamente a progetti di scoperta di nuove strategie di cura. In sintesi, nell’ultima manciata di anni e in quelli che verranno, la Genetica Medica sta transitando e transiterà sempre più da branca ultraspecialistica della medicina di laboratorio a disciplina con missione “teranostica” (terapia + diagnostica).
Lei è rappresentante istituzionale nelle Reti di Riferimento Europee (ERN), network virtuali transfrontalieri che collegano centri di eccellenza in europa per la diagnosi e cura di malattie rare, complesse o con bassa prevalenza. Quali sono le problematiche correlate alle patologie rare e ultra-rare?
Le reti ERN hanno avuto una lunga gestazione e rappresentano ad oggi l’iniziativa più inclusiva che io conosca in materia di malattie rare. Le persone affette da malattie rare vivono la loro condizione con una compromissione multistratificata della propria salute. Certamente c’è la malattia in sé che può determinare la compromissione, spesso irreversibile e non raramente grave, di una o più funzioni determinanti la propria autonomia di essere vivente e la prospettiva realizzativa di essere umano.
Quanto possono incidere ritardo diagnostico e disparità di accesso alle cure per i pazienti affetti da malattie rare e ultra-rare?
Un secondo strato di sofferenza dipende proprio dal ritardo diagnostico; le conseguenze del ritardo diagnostico non si fermano allo sviluppare complicanze che altrimenti sarebbero state gestite prima e meglio, ma si estendono, ad esempio, alla dispersione mai ripagata di giorni di studio, di lavoro e di vita sociale, al contagio di sofferenza in famiglia, e alla progressiva perdita di fiducia nelle professioni sanitarie e, ancor più, nelle Istituzioni. Un terzo livello è certamente quello della disparità di accesso alle cure.
Tale disparità si esprime più gravemente nella mancanza di una omogeneità di gestione delle manifestazioni più tipiche e delle complicanze più gravi delle malattie rare. In questo scenario, si badi bene, porta frutti velenosi non solo l’aridità del servizio ma anche e, in questa congiuntura economica forse anche più, l’eccesso di cura che, il più delle volte, induce a distogliere l’attenzione del personale sanitario e degli assistiti dal nucleo vitale della condizione umana.
Quali sono gli ambiti in cui le reti ERN possono essere più efficaci?
Non dico nulla di nuovo se ricordo che le malattie rare sono la categoria nosologica in cui la medicina moderna può meno in termini di trattamento. Le ERN si collocano come volano per migliorare lo stato di salute delle persone affette da malattie rare in ciascuno di questi strati, ad esempio, promuovendo a livello europeo iniziative di standardizzazione dei percorsi diagnostico-terapeutico-assistenziali delle malattie rare di interesse, di second opinion telematica tra i centri europei coinvolti, di diffusione delle conoscenze tra i centri coinvolti e il territorio in cui essi insistono.
Nella sua esperienza, quali sono le maggiori difficoltà riscontrate da parte dei pazienti per arrivare ad una diagnosi precoce?
Tralasciando l’argomento dello screening genomico, la diagnosi precoce attualmente si basa ancora su alcuni passaggi cardine: il sospetto, il consolidamento dello stesso e l’avvio degli accertamenti, l’efficacia di tali accertamenti. Il primo punto si realizza spesso in un contesto generalista (pediatra di libera scelta o medico di medicina generale) o specialistico, ma con poche affinità pratiche con l’argomento (pronto soccorso, reparto di chirurgia, valutazione ambulatoriale per una specifica sintomatologia, ecc). La premessa è la conoscenza o, per meglio dire, la cultura del medico. Se manca, il sospetto non si formula e il percorso si interrompe; se è superficiale, i sospetti sono troppi e il percorso si congestiona.
Come si consolida il sospetto di malattie rare e l’avvio degli opportuni accertamenti?
Il consolidamento del sospetto si realizza in un contesto specialistico già settorializzato. Qui è necessario che il personale addetto all’ambulatorio sia realmente esperto, abbia il tempo giusto per fare le proprie valutazioni (che non sono i 20 minuti della visita standard) e viva una consapevolezza mentale e organizzativa che gli permetta di eseguire tutti gli accertamenti necessari. Questo è il punto in cui le eventuali carenze e/o mancanze di attenzione sull’argomento delle direzioni strategiche ospedaliere pesano di più. Per troppi anni, le malattie rare hanno allontanato, forse anche a causa del loro nome, gli interessi di queste direzioni, oppure si sono fatte vivere solo come una “stellina” in più da mostrare.
Quanto conta la valutazione degli accertamenti per arrivare a una diagnosi definitiva?
A fronte di un sospetto precoce e dell’avvio della procedura diagnostica corretta, la realizzazione delle procedure di laboratorio richieste e/o la cura nell’emissione del referto possono disallinearsi dal significato clinico del riscontro. Questo è oggi il mondo delle così dette varianti di significato incerto, che proliferano nei referti di genetica rischiando di indurre il bravo medico, ma poco addentro agli aspetti tecnici, a porre diagnosi errate o a trascurare risultati che, visti nel modo giusto, avrebbero “chiuso il caso”.
